Impacto de la Vacunación COVID-19 en las Células de la Granulosa del Ovario: Implicaciones para el Ciclo Menstrual
Regulación del Ciclo Menstrual y Hormonas Clave. Acumulación de la Envoltura Polimérica en los Ovarios
La envoltura polimérica de la vacuna de ARNm de Pfizer puede acumularse en los ovarios. Este hallazgo plantea una respuesta a los cambios en los ciclos menstruales que cientos de miles de mujeres han experimentado, afectando a veces a la salud reproductiva femenina, dado el papel esencial de las células de la granulosa (GC) en el ciclo menstrual en el microambiente folicular ovárico.
Durante la era Covid, las mujeres que formaron grupos de apoyo para hablar de estos síntomas se encontraron con una barrera inesperada en las redes sociales. En las grandes plataformas, estas mujeres fueron silenciadas, además, se les prohibió compartir sus experiencias y síntomas con otras personas que se enfrentaban a situaciones similares. Esta censura impidió un intercambio crucial de información y apoyo entre las afectadas, dificultando la comprensión colectiva de los posibles efectos secundarios y obstaculizando el acceso a recursos y ayuda emocional que podrían haber sido beneficiosos durante su experiencia.
Sin embargo, la realidad es que han surgido una serie de efectos secundarios que han sido objeto de investigaciones más profundas. Uno de estos efectos es la aparición de irregularidades menstruales en algunas mujeres tras recibir la vacuna. Estos síntomas pueden estar relacionados con cambios en las células de la granulosa (CG) de los ovarios, inducidos por la vacuna. Este Substack examina los hallazgos que explican cómo la vacuna COVID-19 de Pfizer (BNT162b2) afecta a las CG y, por tanto, al ciclo menstrual.
El ciclo menstrual está controlado por un sistema de retroalimentación entre tres partes del cuerpo:
El hipotálamo (en el cerebro)
La hipófisis (una glándula situada en la base del cerebro)
Los ovarios
En los ovarios, las mujeres tienen unos pequeños sacos llamados folículos. Dentro de estos folículos hay dos tipos importantes de células:
Células de la granulosa (GC): Estas células son un tipo específico de células somáticas que se encuentran en el folículo ovárico, rodean y protegen al óvulo en desarrollo. Tienen un origen epitelial y su función principal es producir esteroides sexuales y factores de crecimiento para el folículo. Las células dentro del ovario están organizadas en estructuras llamadas folículos ováricos, que son unidades funcionales y anatómicas complejas responsables de formar y mantener un ovocito competente.
Células endocrinas somáticas: Cualquier célula somática (no germinal) del ovario que tenga capacidad endocrina, es decir, que pueda secretar hormonas, las células de la teca interna, que producen andrógenos. Juntas, las células de la granulosa y de la teca interna son responsables de la esteroidogénesis ovárica, produciendo estrógenos y progesterona que se liberan al torrente sanguíneo. Las células de la teca, especialmente la capa interna, son un componente clave del folículo ovárico, responsable de la producción de andrógenos que luego se convierten en estrógenos, hormonas esenciales para la regulación del ciclo menstrual y la fertilidad femenina. Las células de la teca son un componente importante del folículo ovárico.
El proceso de maduración, crecimiento y selección de los ovocitos implica interacciones entre tres tipos principales de células foliculares: el ovocito (u óvulo), las células de la granulosa y las células teca, que están reguladas por hormonas y factores.
· Las gonadotropinas, hormonas secretadas por la hipófisis bajo la influencia de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) del hipotálamo, desempeñan un papel crucial en la regulación de la función ovárica. Viaja a través del sistema porta hipofisario hasta alcanzar las células gonadotropinas de la pituitaria anterior. Una vez allí, la GnRH estimula la síntesis y secreción de las dos principales gonadotropinas:
· La hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH), que juegan papeles esenciales en la regulación de la función gonadal. Los esteroides sexuales (estrógenos, progesterona, testosterona) ejercen retroalimentación sobre el hipotálamo y la pituitaria, modulando la secreción de GnRH y gonadotropinas.
La estructura de la hormona foliculoestimulante (FSH) es la de una glicoproteína heterodimérica compuesta de subunidades alfa y beta, similar a otras gonadotropinas como la hormona luteinizante (LH). El desarrollo de los folículos ováricos implica etapas como la iniciación, el crecimiento, la selección, la ovulación y la luteinización, que culminan en la maduración de un único folículo para la ovulación.
El proceso de desarrollo folicular es continuo, y el número de folículos en crecimiento viene determinado por factores como la proporción de folículos en reposo que inician el crecimiento, la tasa de crecimiento y la tasa de atresia.
Hormonas como la FSH y la LH, junto con factores como el estradiol y la inhibina, desempeñan papeles esenciales en el crecimiento folicular, la selección y la ovulación.
Las hormonas esteroideas, incluidas las progestinas, los andrógenos y los estrógenos, se producen en el ovario a partir del colesterol y desempeñan papeles fundamentales en el desarrollo folicular.
El destino de los folículos, ya sea la ovulación o la atresia, está controlado por una compleja interacción de factores paracrinos y endocrinos, con factores como la FSH, la LH, los factores de crecimiento y los esteroides.
Estructura del folículo ovárico
El folículo ovárico está compuesto por varias capas celulares concéntricas:
Células de la granulosa: Rodean directamente al óvulo en desarrollo.
Lámina basal: Membrana que separa las células de la granulosa de la teca.
Células de la teca: Forman una capa externa del folículo, dividida en:
Teca interna: Células redondeadas, esteroidogénicas.
Teca externa: Células aplanadas, fibroblastos y células musculares lisas.
Función de las células de la teca
· Las células de la teca interna producen andrógenos (testosterona y androstendiona) bajo la estimulación de la hormona luteinizante (LH). La LH es secretada por la glándula pituitaria anterior y sus niveles aumentan a mitad del ciclo menstrual, justo antes de la ovulación.
· Estos andrógenos son convertidos en estrógenos por las células de la granulosa, gracias a la enzima aromatasa. Este proceso se conoce como «dos células, dos gonadotropinas» y es esencial para la producción de estrógenos por el ovario.
· Cuando los niveles de estrógenos en sangre aumentan, por ejemplo durante la fase folicular del ciclo menstrual, estos estrógenos actúan sobre la pituitaria inhibiendo la secreción de LH Y ejercen un efecto de retroalimentación negativa sobre la secreción de la hormona luteinizante (LH) por la glándula pituitaria. Este mecanismo de retroalimentación negativa evita que los niveles de LH sigan aumentando y limita la maduración folicular a un solo folículo dominante. Después de la ovulación, en la fase lútea, los altos niveles de progesterona junto a los estrógenos ejercen un efecto inhibitorio aún mayor sobre la secreción de LH.
· Cuando los niveles de estrógenos y progesterona disminuyen al final de la fase lútea, se elimina la inhibición sobre la pituitaria, permitiendo un aumento de LH que inicia un nuevo ciclo menstrual
· La teca externa proporciona soporte estructural al folículo, con tejido conectivo y vasos sanguíneos.
· Las células de la teca son esenciales para el desarrollo folicular y la producción de esteroides.
Origen de las células de la teca
· Derivan de células del estroma ovárico, fuera de la lámina basal del folículo.
· A medida que el folículo crece, la teca se hace más gruesa y vascularizada.
La foliculogénesis, que es el proceso de desarrollo y maduración de los folículos ováricos, se caracteriza por su gran complejidad y está sujeta a una regulación muy estricta. En esta regulación intervienen diversos factores, tanto externos como internos al ovario, cuya contribución relativa varía dependiendo de la etapa de desarrollo en la que se encuentre el folículo.
· Los folículos de reserva son ovocitos rodeados por una sola capa de células somáticas, mientras que los folículos madurando presentan una capa de granulosa y teca. Los folículos de reserva son los folículos primordiales, que contienen un ovocito rodeado por una sola capa de células de la granulosa aplanadas
· Durante la maduración, las células somáticas se transforman y se forman las capas de granulosa y teca, esenciales para el desarrollo del ovocito. Durante la maduración folicular, las células de la granulosa se multiplican y se desarrolla una capa externa de células de la teca derivadas del estroma ovárico.
· El folículo de Graaf es el folículo preovulatorio maduro, en el estadio previo a la ovulación, donde se libera el ovocito secundario y se forma el cuerpo lúteo.
· Después de la ovulación, las células de la granulosa y teca remanentes en el ovario se transforman en el cuerpo lúteo, que produce progesterona y estrógenos. Si no hay embarazo, el cuerpo lúteo se degenera en una cicatriz fibrosa llamada cuerpo albicans.
· Durante la maduración, foliculogénesis, las células de la teca interna producen andrógenos que son convertidos en estrógenos por las células de la granulosa.
· El folículo en desarrollo está compuesto por ovocitos, rodeado por células de la granulosa de origen epitelial y células de la teca de origen estromal, con diferentes orígenes embrionarios. Las células de la teca se originan a partir de células del estroma ovárico, fuera de la lámina basal del folículo. A medida que el folículo crece, la capa de teca se engrosa y se vasculariza.
El folículo ovárico en desarrollo está compuesto por el ovocito. La maduración folicular es un proceso complejo regulado por factores endocrinos y paracrinos. El folículo ovárico es esencial en la reproducción femenina y su maduración es un proceso complejo.
Factores extraováricos
· Hormonas hipotalámicas como la GnRH, que regulan la secreción de gonadotropinas por la hipófisis.
· Hormonas hipofisarias como la FSH y LH, que estimulan directamente el desarrollo folicular.
· Hormonas esteroideas como el estrógeno y la progesterona, que ejercen retroalimentación sobre el eje hipotálamo-hipofisario.
Factores intraováricos
· Hormonas producidas por las propias células del folículo, como la AMH, inhibinas y activinas.
· Factores de crecimiento locales como el factor de crecimiento insulínico (IGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), etc.
· Citoquinas y quimioquinas que modulan los procesos inflamatorios y de remodelación tisular.
Interacción entre rutas reguladoras
Todos estos factores extraováricos e intraováricos actúan a través de diversas rutas de señalización intracelular que convergen e interactúan entre sí. Esto permite una regulación muy fina y coordinada de los procesos celulares directamente implicados en el desarrollo folicular.
· Proliferación y diferenciación de las células de la granulosa y de la teca.
· Esteroidogénesis y producción de hormonas.
· Comunicación e interacción entre las distintas poblaciones celulares del folículo.
La foliculogénesis es un proceso altamente regulado en el que intervienen múltiples factores externos e internos al ovario, cuya acción coordinada a través de vías de señalización interconectadas permite el desarrollo y maduración de los folículos de manera precisa y sincronizada.
Las células de la granulosa (GC) humanas primarias (hpGCs) expuestas in vitro a la vacuna COVID-19 de Pfizer (BNT162b2) muestran cambios en la expresión genética que podrían explicar las irregularidades menstruales reportadas por algunas mujeres después de la vacunación
Las células de la granulosa en los folículos ováricos producen dos sustancias importantes:
AMH (hormona antimülleriana): una glucoproteína producida por las células de la granulosa (GC) en los folículos ováricos en desarrollo. Desempeña un papel clave en la regulación del ciclo menstrual y la fertilidad femenina. Ayuda a regular el desarrollo de los folículos.
Inhibinas: Ayudan a controlar la producción de otras hormonas.
Estas sustancias actúan como reguladores endocrinos (a través del torrente sanguíneo) y paracrinos (localmente en los ovarios) para mantener el delicado equilibrio hormonal necesario para influir en el desarrollo y la maduración de los folículos ováricos, así como en la producción de hormonas clave como estrógeno y progesterona. La presencia de la vacuna en los ovarios podría potencialmente afectar la función de las GC y, por ende, alterar el equilibrio hormonal necesario para un ciclo menstrual normal.
El efecto directo de la vacunación covid en las células de la granulosa del ovario explica las irregularidades menstruales.
Estos cambios son importantes más allá de la fertilidad y el malestar: están asociados al riesgo de morbilidad cardiovascular, enfermedades crónicas y mortalidad prematura.
La AMH entra en la circulación sanguínea y llega a otros órganos, como la cadera, donde inhibe la secreción de la hormona foliculoestimulante (FSH). Esto ayuda a regular la maduración folicular a nivel sistémico). La AMH asimismo actúa de manera paracrina. La AMH también actúa localmente en el ovario, sobre los folículos en desarrollo, inhibe la maduración prematura de los folículos y la transición de folículos preantrales (folículos ováricos pequeños, de 0.05 a 2 mm de diámetro, que contienen un óvulo inmaduro) a antrales (se caracterizan por la presencia de una cavidad llena de líquido, llamada antro, manteniendo la reserva ovárica), para influir en el desarrollo y la maduración de los folículos ováricos, así como en la producción de hormonas clave como estrógeno y progesterona.
La presencia de la vacuna en los ovarios podría potencialmente afectar la función de las GC y, por ende, alterar el equilibrio hormonal necesario para un ciclo menstrual normal.
InhibinaB es una hormona peptídica producida principalmente por los folículos antrales en crecimiento que son sensibles a la hormona foliculoestimulante (FSH) en los ovarios de la mujer. Junto con InhibinA, forman el grupo de las inhibinas.
La InhibinaB tiene suprime selectivamente la secreción de FSH por parte de la glándula pituitaria. Esto ayuda a regular el ciclo menstrual.
la InhibinaB es una hormona clave producida por los folículos ováricos que regula el ciclo menstrual. Los niveles de InhibinB aumentan temprano en la fase folicular, alcanzando un pico coincidente con el inicio del descenso de la FSH en la mitad de la fase folicular. Luego disminuyen en la fase folicular tardía. Los niveles de InhibinB podrían elevarse en el suero de las mujeres post-vacunadas.
No se necesita preparación del paciente para la prueba de inhibina B, y se debe tomar una muestra de sangre el día 3 del ciclo menstrual para las investigaciones de infertilidad.
Cambios en la duración y flujo del ciclo menstrual
Múltiples estudios han reportado aumentos temporales en la duración del ciclo menstrual después de la vacunación contra el COVID-19
La exposición de las células de la granulosa ovárica a la vacuna COVID-19 de Pfizer parece alterar la expresión génica, especialmente aumentando los niveles de InhibinB, lo que podría contribuir a las irregularidades menstruales observadas en algunas mujeres después de la vacunación. Por lo tanto en la vigilancia continua se deben monitorear los efectos de la vacunación en la salud reproductiva femenina. Además, la evaluación preclínica de la envoltura polimérica de la vacuna abre la posibilidad de acumulación en los ovarios, lo cual podría tener un impacto directo en la función de las células de la granulosa y, por ende, en el equilibrio hormonal del ciclo menstrual.
Relación entre irregularidad menstrual y enfermedades
Síndrome metabólico
El síndrome metabólico es un conjunto de factores de riesgo que aumentan el riesgo de enfermedades cardiovasculares y diabetes tipo 2. Estos factores incluyen obesidad abdominal, niveles elevados de triglicéridos, bajos niveles de colesterol HDL, presión arterial alta y niveles altos de glucosa en sangre. Varios estudios han encontrado una asociación entre los ciclos menstruales irregulares y un mayor riesgo de desarrollar síndrome metabólico.
Enfermedad coronaria
Algunos estudios han demostrado que las mujeres con ciclos menstruales irregulares tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedad coronaria, incluso después de ajustar por otros factores de riesgo.
Diabetes mellitus tipo 2
Múltiples investigaciones han encontrado que las mujeres con ciclos menstruales irregulares tienen un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 en comparación con aquellas con ciclos regulares.
Artritis reumatoide
Varios estudios han sugerido que las irregularidades menstruales pueden estar asociadas con un mayor riesgo de artritis reumatoide, una enfermedad autoinmune que afecta las articulaciones.
Otras afecciones asociadas a irregularidades menstruales:
· Anemia
· Osteoporosis
· Problemas psicológicos como depresión
· Deterioro de la calidad de vida
· Infertilidad
Además, se ha demostrado una correlación significativa entre los períodos menstruales irregulares y un mayor riesgo de desarrollar trastornos hipertensivos relacionados con el embarazo, así como resultados obstétricos y neonatales adversos. La menstruación irregular se considera un indicador importante de salud entre las mujeres. Los problemas físicos, mentales, sociales, psicológicos y reproductivos a menudo se asocian con irregularidades menstruales.
En consecuencia es necesario evaluar los factores asociados a la menstruación irregular para determinar las estrategias preventivas y de tratamiento adecuadas y disminuir los problemas de salud asociados.
REFERENCIAS
Bar-Joseph, H., Raz, Y., Eldar-Boock, A. et al. The direct effect of SARS-CoV-2 virus vaccination on human ovarian granulosa cells explains menstrual irregularities. npj Vaccines 9, 117 (2024). https://doi.org/10.1038/s41541-024-00911-2 https://www.nature.com/articles/s41541-024-00911-2
Paloma Sánchez-Aparicio1 et al., The role played by soluble factors in folliculogenesis. (Papel de los factores solubles en foliculogénesis) https://revista.asebir.com/papel-de-los-factores-solubles-en-foliculogenesis/
La InhibinaB https://www.southtees.nhs.uk/services/pathology/tests/inhibin-b/
Broekmans FJ, Visser JA, Laven JS, Broer SL, Themmen AP, Fauser BC. Anti-Müllerian hormone and ovarian dysfunction. Trends Endocrinol Metab 2008 ; 19 :340-347
Órganos animales. Reproductor femenino. FOLÍCULOS OVÁRICOS. https://mmegias.webs.uvigo.es/2-organos-a/imagenes-grandes/reproductor-foliculos.php
http://www.salud.qroo.gob.mx/revista/revistas/19/3.php
Lisa Hendrickson-Jack, “The Fifth Vital Sign: Master Your Cycles & Optimize Your Fertility”. Fertility Friday Publishing Inc. ISBN 1999428013, 9781999428013
Marinho MCP, Magalhaes TF, Fernandes LFC, Augusto KL, Brilhante AVM, Bezerra LRPS. Quality of Life in Women with Endometriosis: An Integrative Review. J Womens Health (Larchmt). 2018;27(3):399-408. doi:10.1089/jwh.2017.6397 https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/jwh.2017.6397
https://srh.bmj.com/content/early/2024/06/10/bmjsrh-2024-202274.full#
Silvia Azaña Gutiérrez. “¿Qué es la foliculogénesis y cuáles son sus etapas?”. https://www.reproduccionasistida.org/foliculogenesis/
Edelman A, Boniface ER, Male V, et al. Association between menstrual cycle length and covid-19 vaccination: a global, retrospective cohort study of prospectively collected data. BMJ Med. 2022;1(1):e000297. doi:10.1136/bmjmed-2022-000297
Attia GM, Alharbi OA, Aljohani RM. El impacto de la menstruación irregular en la salud: una revisión de la literatura. Cureus. 2023; 15(11):E49146. Publicado el 20 de noviembre de 2023. doi:10.7759/cureus.49146
Harlow SD, Ephross SA. Epidemiology of menstruation and its relevance to women's health. Epidemiol Rev. 1995;17(2):265-286. doi:10.1093/oxfordjournals.epirev.a036193 https://academic.oup.com/epirev/article-abstract/17/2/265/499934